基因突變引發疾病眾人皆知，但攜帶相同突變的人疾病嚴重程度及癥狀卻各不相同，這是為何？8月20日，發表在《Nature Genetics》雜志上一篇報道揭開了導致這一不同現象背后的分子機制：可變外顯率（variable penetrance）不同，致病突變突變的嚴重程度在攜帶突變的個體之間也不同。同時，研究人員還提供了改變外顯率的證據。
來自紐約基因組中心(NYGC)的研究人員和哥倫比亞大學系統生物學系助理教授Tuuli Lappalainen以及Stephane Castel博士共同領導了這項研究。
改變外顯率假說
外顯率，是指在一個群體有致病基因的個體中，表現出相應病理表型人數的百分率。
長期以來，可變外顯率一直是預測疾病嚴重程度的一個挑戰，即使對那些具有強遺傳關聯的疾病也是如此。對此，Lappalainen博士及其同事提出了改變外顯率假說——他們認為調控基因激活的基因突變也可以在改變同一基因的編碼突變的外顯率方面發揮作用。
作為改變外顯率假說的首次測試，研究人員對基因型-組織表達(GTEx)項目的數據進行了分析，該項目是影響人類基因表達的一大類基因突變，目的是評估在沒有嚴重遺傳疾病的人群中調控和編碼突變之間的相互作用。
該研究舉例說明了單個個體對于調節突變和致病編碼突變都是雜合的。這兩種可能的單倍型構型將導致編碼突變的外顯率降低(如果它在低表達的單倍型上)，或增加(如果它在高表達的單倍型上)。
他們發現，通過降低與疾病發展相關的編碼突變的外顯率，調節和編碼突變的組合得到了豐富，這種組合被稱為單倍型，通過降低編碼突變的外顯率來起到預防疾病的作用。Castel博士解釋說，這一發現在普通人群中屬于意料之中，因為隨著時間的推移，自然選擇從基因組中去除了有害的基因突變。
為了在特定疾病的患者群體中驗證這一假設，研究人員分析了來自美國國家衛生研究院的癌癥基因組圖譜( TCGA )和Simons Simplex Collection（SSC，目前世界上最大最嚴格定義的自閉癥數據庫之一），在癌癥患者和孤獨癥患者中，他們發現單倍型的富集可以分別增加與癌癥和自閉癥譜系障礙相關的編碼突變的外顯率。
CRISPR / Cas9驗證
最后，作者們利用CRISPR / Cas9技術設計了一個實驗，用已知與疾病相關的編碼突變來測試修正的外顯率假說。他們選擇了一種與Birt-hog-Dube綜合征（一種罕見的常染色體顯性遺傳卵泡刺激素基因異常性疾?。┫嚓P的編碼突變，通過將SNP編輯成不同單倍型的細胞系，并帶有一個調控突變，研究人員能夠證明，調控突變確實改變了編碼致病突變的效果，這與基于大規模數據收集的預期一致。這一發現為科學家進一步測試特定疾病SNPs提供了一個重要的框架，以確定它們是否會受到改良外顯率的影響。
總結來說，在這項研究中，作者們提供了改變外顯率的證據。在外顯率中，控制基因活動的基因突變修改了由蛋白質編碼基因突變引起的疾病風險。該研究將改良的外顯率與全基因組水平的特定疾病聯系起來，這對于未來預測癌癥和自閉癥等嚴重疾病的嚴重程度具有令人興奮的意義。
未來計劃
Lappalainen博士說:“現在我們已經證明了一種改變外顯率的機制，這項研究的長期目標是通過整合調控和編碼突變，更好地預測一個人是否會有疾病?！?
“將來，對嚴重疾病遺傳原因的研究應該將調控突變與編碼突變一起考慮，這將有助人們對與疾病相關的編碼突變 風險有一個更細致的理解?！?Castel博士補充道。
